Venedikle çıkan savaş, daha büyük çapta oldu. Padişah dördüncü ve beşinci seferini (1499. 1500) Venedik'in güney Mora'daki üslerini temizlemek gayesiyle yaptı. Bu arada Sapienza açık deniz muharebesinde Kemal ve Burak (Barak) reisler, Türklerin tarihteki ilk büyük deniz muharebesini kazandılar (28 Temmuz 1499). Bu büyük deniz vuruşmasında 400 harp gemisi ve on binlerce denizci karşı karşıya geldi. Venedik donanması, ağır hezimete uğradı.

 1502'de Venedik'le sulh yapıldı. Fakat aynı yıl İran İmparatorluğunda Akkoyunlu Türk hanedanı düştü ve yerine gene bir Türk hanedanından olan Şah İsmail Safevî geçti. İran'dan başka, Irak, Doğu Anadolu, Güney Kafkasya gibi ülkelere de hakim olan ve Türkiye'den sonra en güçlü devlet bulunan Safevî İmparatorluğu, Akkayonlular ve Osmanlılar gibi Sünnî değil, Şiî idi. Şah İsmail, kan, ateş ve hileyle mezhebini yaymaya çalışıyor ve Anadolu'yu tehdit ediyordu. Anadolu'da yer yer ayaklanmalar çıkardı. Bu durum II. Bayezid'in son yıllarını huzursuz kıldı. Sonunda sekiz oğlundan hayatta kalan üçünü küçüğü olan Yavuz Sultan Selim namına tahttan feragat etti ve az sonra öldü.

 Babası Fatih'tan sonra Osmanoğullarının en bilginidir. Değerli bestekârdı. Babası, dedeleri ve oğlu gibi büyük harp adamı değilse de orduya ve donanmaya çok dikkat etmiş, Türkiye'nin kudretini, titizlikle korumuş, yalnız son yıllarında Safevî baskısı altında bunalmıştır.

 Yavuz Sultan Selim, 42 yaşında tahta çıktı. Çok uzun müddet Trabzon sancak beyi olarak bir çok seferde bulunup tecrübe kazanmıştı. Türkiye'yi Safevî baskı ve hatta tehdidinden kurtarmak için ordu tarafından tahta çıkarılmış gibiydi. Bu misyonla, bir takım iç meseleleri hallettikten sonra derhal İran meselesini ele aldı.

 23 Nisan 1514'te Üsküdar'dan hareket etti. 2 Temmuz'da Sivas'a geldi ve ordusundan 40.000 kişiyi burada bıraktı. 100.000 kişi ile yoluna devam etti. 23 Ağustos'ta güney Azerbaycan'da Çaldıran sahrasında Şah İsmail'in 100.000 muharipten müteşekkil ordusunu yok etti. Şah, tesadüfen canını kurtardı. Yavuz, 16 Eylül'de İran Safevî Türk İmparatorluğunun taht şehrine girdi. Bu suretle dünyanın ikinci devletini bir müddet için olsun Türkiye'yi tehdit edemez hale getirdi.Şah İsmail, daha 10 yıl yaşadığı halde Çaldıran'ın öcünü almaya asla girişmedi. Gene bu zafer neticesinde Güneydoğu Anadolu ile Kuzey Irak, İran'dan Türkiye'ye geçti.

 Bu suretle Osmanlılar, Anadolu'da Türk birliğini gerçekleştirmiş oluyorlardı. İran'ın elinde Doğu Anadolu'da ancak küçük parçalar kalıyordu.O zamana kadar Dulkadir Türkmen beyliği (Maraş) Osmanlı'ya tabi idi. Yavuz, beyliği doğrudan doğruya ilhak edip ortadan kaldırmak isteyince Yavuz'un annesi Ayşe Hatun'un babası, yani padişahın ana tarafından dedesi olan Dulkadiroğlu Alâüddevle Bozkurt Bey direndi, 12 Haziran 1515'te Turna dağı muharebesi ile bu direniş ortadan kaldırılıp beylik Osmanlı topraklarına katıldı. Şiddetli Safevî savunması kırılarak 19 Eylül 1515'te de o zaman Amid denilen Diyarbakır alındı,
Diyar-ı Acem'den sonra sıra Diyar-ı Arab'a gelmiştiBurası da bir Türk devletinin elinde idi. Mısır, Suriye ve çevre ülkeleri ellerinde tutan Memlükler, Türkiye ve İran Türk imparatorluklarından sonra dünyanın en güçlü devletleri idiler. İslam halifesi de Memlûk sultanlarının himâyesinde Kahire'de yaşadığı, Kutsal Şehirler (Mekke, Medine, Kudüs) ellerinde olduğu için Memlûk imparatorluğunun manevî gücü de büyüktü.

 Yavuz Sultan Selim Han, 5 Haziran 1516'da ikinci sonuncu sefer-i hümayununa çıkmak üzere Topkapı sarayından Üsküdar ordugâhındaki otağ-ı hümayununa geçti. Çukurova'ya geldiği zaman merkezi Adana olan ve Memlüklere tabi bulunan Ramazanoğulları Türkmen beyliği, kendiliğinden Osmanlı devletine katıldı. Yavuz'u, Halep yakınlarında Mercıdabık'ta Memlük Sultanı Kansu bekliyordu. 24 Ağustos 1516'da, Çaldıran'dan günü gününe 2 yıl sonra burada gene çok büyük bir meydan muharebesi geçti. Memlük ordusu yok edildi. Sultan Kansu öldü ve Abbasî Halifesi esir düştü. Memlûkler, Mısır'da iktidara geldikleri ve Eyyûbîlerin yerini aldıkları 1250 tarihinden beri asla bu derecede büyük bir darbe yememişler ve sultanlarını muharebe meydanlarında bırakmamışlardı.

 Yavuz, Haleb'e girdi (28 Ağustos). Ertesi gün Haleb Ulu Camii'nde kendisini İslam halifesi ilan ettiren Cuma hutbesini okuttu. Bu suretle Hazret-i Peygamber'in vefat ettiği 632'den beri Araplara ve 750 yılından beri Abbasî hanedanına ait olan hilafet Türklere geçmiş oldu.

 Suriye, Lübnan ve Filistin'i yıldırım harekâtıyla feth eden ve Kudüs'ü de aldıktan sonra Şam'a gelen Yavuz, burada Mısır fethinin son hazırlıklarını tamamladı. Türk öncü ordusu Filistinle Sina arasında Han-Yunus'ta bir Memlûk ordusunu dağıttıktan sonra (25 Aralık 1516), Yavuz 9-22 Ocak 1517'de İlkçağ'dan beri hiç bir cihangirin cebren geçemediği Sina çölünü 13 günde geçti. Kahire yakınlarında 22 Occakta Ridaniye Meydan Muharebesi'nde Memlûk Ordusu'nu dağıttı.

 24 Ocak'ta Kahire'ye girdi. 13 Nisan'da son Memlük Sultanı II. Tumanbay idam edildi. 19 Mayıs'ta Donanma İskenderiye'ye gelip demirledi. Yavuz, donanmayı teftiş etmek için İskenderiye'ye gelip Kahire'ye döndü. 6 Temmuzda Hicaz, Türkiye'ye katıldı. Mekke ve Medine, Türk toprakları oldu. Emânât-ı Mukaddese Mekke, Medine ve Kahire'den İstanbul'a gönderildi. 8 aya yakın Kahire'de kalan Yavuz, 10 Eylülde hareket etti ve 25 Temmuz 1518'de İstanbul'a döndü.Yavuz'un bu Mısır sefer-i hümayunu 2 yıl 2 ay sürmek bakımından Osmanlı tarihinin en uzun seferidir. Dünyanın üçüncü devleti olan Memlük imparatorluğunun tamamının Türkiyeye katılmasıyla neticelenmiş ve Yavuz'u, tarihin kaydettiği en büyük cihangirlerden biri yapmıştır. O tarihte Memlûk imparatorluğu topraklarında 19 milyon nüfus yaşadığı hesaplanmaktadır (aynı XVI. yüzyıl başlarında İngiltere nüfusu 4.5, Fransa 12, İspanya 6 milyon idi).

 8 yıl içinde baş döndürücü işler yapan Yavuz, 50 yaşında Edirne yakınlarında ordugâhında, otağ-ı hümayûnda, yeni bir seferin hazırlıkları içinde iken öldü (22 Eylül 1520). Osmanoğulları içinde dedesi Fatih'ten sonra en büyük kumandan, Fatih ve oğlu Kanunî'den sonra en büyük devlet ve siyaset adamıdır. Dedesi ve babasından sonra Osmanoğullarının en bilginidir. Osmanlı cihan devletinin temellerini Fatih atmış, Hint okyanusu ile Moskova güneyi, Batı Akdeniz ile Kafkasya arasında Yavuz gerçekleştirmiştir. 1512'de 2.373.000 km2 olarak teslim aldığı devleti 6.557.000 km2'ye çıkarmıştır (Avrupa'da 1.702.000 km2 , Asya'da 1.905.000 km2 , Afrika 2.950.000 km2 ).

 Yavuz devrinde Cezayir de İspanyol tasallutundan kurtularak Türkiye'ye bağlanmıştır. Bu, Barbaros Kardeşlerin, Oruç Reisle Hızır Reis'in (Barbaros Hayreddin Paşa) şahsî teşebbüsleriyle gerçekleşmiş, fakat Yavuz tarafından desteklenmiş bir teşebbüstür.Oruç Reis'le kardeşleri Yavuz'un ağabeyi Sultan Korkut'un adamları oldukları için Yavuz tahta çıkınca başlarına bir bela gelmesin diye Türkiye'yi bırakıp 1513 yazında Kuzey Afrika'ya ayak basmışlardır. Cezayir ve Tunus'ta bir takım üsler elde ettikten sonra amirallerinden Karamanlı Pîrî Reis'i (ki meşhur Kemal Reis'in yeğeni ve büyük coğrafya ve kartoğrafya bilginidir) 1516 Mayısında İstanbul'da Yavuz'a göndermişlerdir. Yavuz bu teşebbüsü desteklemiş ve Cezayir'i fethetmeleri için Oruç Reisle kardeşlerine her türlü yardımı yapmıştır. Barbaros kardeşlerin mücadele ettikleri, savaştıkları devlet İspanya olduğu için, misyonları çok çetindi. Zira İspanya bütün XVI. asır boyunca Avrupa'nın en güçlü, zengin ve büyük Hristiyan devletidir ve bu yıllarda Almanya imparatorluğu ile birleşecek, İspanya kralı aynı zamanda Almanya imparatoru, bütün Amerika sömürgelerinin sahibi olacaktır.

 1517 başlarında Oruç Reis, Cezayir şehrini fethederek ciddi şekilde bir devlete sahip olmuş, bu yılın 1 Eylülünde de İspanya ile savaşa başlamıştır. 1 Ekim 1518'de Fas sınırında Tlemsen kalesinde İspanyol ordusu tarafından kuşatılıp şehit edilmiş, fakat Kuzey Afrika'da Türk hakimiyetini gerçekleştirmiştir. Yerine kardeşi Hızır Reis "Barbaros Hayreddin Paşa" ve Osmanlı devletinin Cezayir beylerbeyisi olarak geçmiş, eserine devam etmiştir (15 Mayıs 1519).