Doğu Roma Fatihi olarak Edirne'ye dönen II. Mehmed, Karaman ve Bizans'tan sonra üçüncü seferde Cenevizlilerden Enez'i aldı (1453 sonu) ve Kırım'a bir donanma gönderdi (1454 Temmuz'u). 1454'te ilk Sırbistan seferine çıktı. Kuzey Ege adalarını donanma göndererek ele geçirdi ve ilk Rodos seferini yaptırdı, fakat bu adayı alamadı. İkinci Sırbistan onun altıncı seferidir (1455, 1456). Bu ikincisinde babasından sonra tekrar Belgrad'ı muhasara etti. Kaleyi savunan Hünyadi Yanoş öldü. Fatih yaralandı, fakat Belgrad düşmedi. 1455'te Boğdan Prensliği de Osmanlı metbûluğunu kabul etti. 1458'deki yedinci sefer Fatih'in ilk Mora seferidir. 1459'daki sekizinci sefer ise dördüncü Sırbistan seferidir ki, Semendire'nin fethi ve Sırbistan devletinin sonu olmakla neticelenmiştir. 1460 yazında dokuzuncu seferine çıktı. İkinci Mora seferidir ve Mora prensliklerinin ilgası ve Türkiye'ye katılması, Paleologosların sonu ve Bizans kalıntılarının silinmesi ile sonuçlanır.

 Sonra Güney Karedeniz meselelerini ele aldı. 1461'de onuncu sefer ile Ceneviz'den Amasra'yı aldı. Baharda on birinci sefer ile Sinop'a geldi. Himayesinde bulunan Candar (İsfendiyar) beyliğine dostça son verdi. Yazın Trabzon'a yürüdü. Denizden donanma kuşatılan Trabzon İmparatorluğu teslim oldu. Komnenos imparatorluk hanedanına son verdi. Bu suretle Batum ve Gürcistan kıyılarına kadar bütün Güney Karadeniz kıyıları Osmanlı devletine katıldığı gibi, Trabzon ve Rize gibi Anadolu'nun henüz Türkleşmemiş olan parçaları da Hristiyanlardan alınmış oldu.

 On ikinci Trabzon seferinden döner dönmez on üçüncü sefer ile Eflak üzerine yürüdü ve ayaklanan Kazıklı Voyvoda'nın işini bitirdi.Fatih, ondördüncü seferini 1462'de yaptı. Yayçe'nin fethi ile neticelenen ilk Bosna seferidir. Onbeşinci seferi aynı yılın Eylülündedir ve Midilli adasının fethidir. On altıncı sefer 1463'te yapılan ikinci Bosna seferidir. Ertesi yıl üçüncü Bosna seferi ve on yedinci seferi yapılmıştır. 1466'daki onsekizinci sefer Karaman üzerinedir. 1466'daki on dokuzuncu sefer, Fatih'in ilk Arnavutluk seferidir. 1466-167'de de Arnavutluk üzerine ikinci seferini yapmıştır ki yirminci seferi teşkil eder.

 Bu ardı kesilmeyen seferlerde padişahın başlıca hedefleri şöyle idi: Tuna'nın güneyinde ve Fırat-Toroslar sınırının batısında Osmanlı devletine katılmayan hiç bir yer bırakmamak, Karadeniz'i ve Ege denizini Türk iç denizleri haline getirnek, Venedik donanmasını geçerek deniz kuvvetlerini de kara ordusu gibi dünyanın birinci silahlı gücü haline getirmek. Bu işleri tamamen gerçekleştirdikten sonra İtalya'yı fethetmek. Bu plan artık bütün dünyada biliniyordu. Fatih'in kafasındaki bir sır olmaktan çıkmıştı. Bu projeye karşı yalnız bütün Avrupa değil, Türkiye'nin doğusundaki Müslüman ve Türk komşuları da ayaklandılar. Bu suretle Osmanlı İmparatorluğu'na karşı dehşetli bir koalisyon meydana getirildi ve çok uzun sürecek savaş başladı.16 yıl süren Büyük Savaş'ta Türkiye'nin karşısında yeralan büyük devtetler İran, (Akkoyunlu Türk İmparatorluğu), Venedik, Macaristan, Almanya, Polonya, Kastilya, Aragon, Napoli idi. Orta ve küçük devletlerin sayıları 20 küsürdür. Türkiye müttefiksiz, tek başına idi. Fatih, Türk tarihinde belli başka örneği gösterilemeyecek bir politika dehası ile bu koalisyona karşı on altı yıl dayandı ve düşmanlarını teker teker, ikişer üçer, beşer onar yenerek büyük savaştan mutlak bir galip olarak çıktı. Türk cihan imparatorluğunun gerçek temeli atılmış oldu. Cihanın Osmanlı devleti karşısında aciz kaldığı ortaya çıktı. Venedik'in deniz üstünlüğü bir daha geri gelmemek üzere maziye karıştı.

 Büyük savaş, 3 Nisan 1463'te Fatih tarafından başlatıldı. 28 Temmuzda Venedik Cumhuriyeti, Türkiye'ye harp ilan etti. 30 Eylülde Macaristan, Venedik'in yanında Türkiye'ye karşı savaşa girdi. Bir kaç ay sonra Türkiye'ye harp açan devletlerin sayısı, açmayanlardan çok fazla idi. Her cephede düşmanı yıpratan, diplomatik manevralarla bezdiren Fatih, 1470 yazında ordu ve donanması ile Eğriboz adasına yürüdü. Venedik'in Batı Ege'deki bu alınmaz üssünü fethetti. Avrupa devletlerine "Rumeli sizin, Anadolu benim" diye elçi göndererek Osmanlı'yı haritadan bile silmek isteyen Akkoyunlu Türk imparatoru Uzun Hasan Bey, Avrupalıların Osmanlı ile başa çıkamayaklarını anlayıp Tokat'a bir süpriz taarruzu ile harbin doğu cephesini açtı.

 18 Ağustos 1470'de Şehzade Mustafa, Kıreli Meydan Muharebesi'nde Akkoyunlu ordusunu ezerek işgal altındaki Osmanlı topraklarını kurtardı. Uzun Hasan için kötü işaretti. Korkunç bir atlı Türkmen ordusu ile Osmanlı'nun üzerine yürüyüp işini bitirmek istedi. Fatih, 11 Nisan 1473'te Üsküdar'dan hareket etti. 190.000 kişilik dünyanın en çetin harp makinesi sayılan ordusu Ağustosta Erzincan yakınlarında en büyük rakibi ile karşılaştı. Otlukbeli'nde Akkoyunlu Türkmen ordusu mahvoldu. Fatih o zamana kadar yalnız kuşatmalarda kullanılan, sesinden atları ürkütmek için sahraya getirilen top silahını, tarihte ilk defa olarak taktik silah olarak kullanmıştı.

 Fatih'in akıncıları Venedik varoşlarına ve Almanya içlerine kadar her yıl Avrupa'yı alt üst ettiler. Venedik, Almanya ve Macaristan pes etti. Yirmi üçüncü sefer Boğdan, yirmidördüncüsü Macaristan üzerine açıldı. 1478'de padişah, üçüncü Arnavutluk seferine çıktı. Kırım'a donanma gönderdi. 1475'te Kırım Hanlığı Osmanlı birliğine girdi. 1480'de üçüncü Rodos kuşatması netice vermedi. İyonya adalarını aldıktan sonra, donanmayı İtalya'ya gönderdi ve 28 Temmuz 1480'de İtalya fütühatının başlangıcı olmak üzere Otranto'yu işgal ettirdi. İtalyan devletcikleri, Fatih Sultan Mehmed'i Batı Roma imparatoru olarak selamlamak üzere hazırlıklara başladılar. Fakat padişah 3 Mayıs 1481'de Maltepe ile Gebze arasındaki ordugâhında, ordusu arasında zehirlenerek öldü. 49 yaşında idi.İki defaki çocukluk saltanatı sayılmazsa, sonuncu saltanatı 30 yıldan 2.5 ay fazladır. Bıraktığı imparatorluk 2.214.000 km2 'yi buluyordu. Ancak 511.0000 km2'' si Anadolu'da, gerisi Avrupa'da idi. Kuzeyde Türk sınırı, Moskova'nın güneyinden başlıyordu. Karadeniz'i kapalı Türk denizi haline getirmiş, Ege'de bunu başarmasına ramak kalmış, Yunan (İyonya) denizine hakim olmuştu. Türk donanmasını cihan kudreti haline getirmiş, iki Venedik donanmasının gücünün üzerine bir kudrete eriştirmişti. Bu donanma ile İtalya'yı fethederek, Katolikliği de hakimiyeti altına alacaktı.

 Tahta geçtiği zaman devletin 30 harp gemisi vardı. 1474'te 23 yıl çalışarak donanmayı 108 harp ve 400 kadar nakliye gemisine çıkardı. Ölümüne kadar geçen son yedi yılda ise donanmayı 250 harp ve 500 nakliye gemisine ulaştırdı. İstanbul Üniversitesi'nin de kurucusudur. Batı ve Doğu dillerini çok iyi biliyordu. Edebî ve matematik ilimlerde bilgindi. Osmanlı hükümdarları içinde yetişen en büyük asker, en iyi diplomat ve devlet adamı olduğu gibi Osmanoğullarının en bilginidir. Bazı tarihçilere göre, Türk milletinin 2.500 yıl içinde yetiştirdiği en büyük şahsiyettir. Büyük bir sanat bilim koruyucusu idi. Bu emsalsiz savaş adamı, imparatorluğunu imar etmeyi de ihmal etmedi, her tarafta Türk bayındırlık eserleri yükseltti. 2 imparatorluk, 4 krallık, 11 prensliği fethetmiştir. 3 oğlu ve bir kızı olmuştur. Ölümünde yalnız iki oğlu hayatta idi.

 Yerine büyük oğlu II. Bayezid geçti. Fakat kardeşi Sultan Cem bunu kabul etmedi. 1495'e kadar Cem gailesi devam etti. Daha 10 Eylül 1481'de İtalya fütühatı terkedildi. İtalya'nın fethinden vazgeçildi. II. Bayezid bu arada 1483'te Macaristan üzerine Morova seferine, 1484'te Boğdan seferine çıktı. 1485'te 6 yıl sürecek olan ilk Memlûk savaşı patladı. Mısır-Suriye Türk memlûk imparatorluğu ile hiç bir kazanç sağlamayan bu savaştan hemen sonra II. Bayezid, 1492'de üçüncü sefere çıktı. Bu Macaristan ve Arnavutluk seferidir. Belgrad'ın gene netice vermeyen üçüncü kuşatması bu sırada yapılmıştır. 1493'te Yakup Paşa'nın Adbina zaferi, Macaristan'ı sulha zorladı.

 Türkiye, Akdeniz'deki üstünlüğünü bu devirde de muhafaza etti. 187'de Kemal Reis, ilk İspanya seferini yaptı. Fakat İspanya'da son Müslüman devletinin, Gırnata'nın düşmesine (2 Ocak 1492) engel olunamadı. Kemal Reis'in ikinci İspanya seferi (1510), İspanya tebeası haline gelen İspanya Müslümanlarına yardım içindir. Ertesi yıl Kemal Reis (1511), Gelibolu açıklarında gemisi fırtınadan batarak boğulmuştur. Osmanlıların yetiştirdiği ilk büyük denizci ve Osmanlı deniz ekolünün gerçek kurucusudur.

 25 Şubat 1495'te Sultan Cem'in Napoli'de zehirlenerek 35 yaşında ölmesi, ağabeyi II. Bayezid'e geniş nefes aldırsa da saltanatın ikinci devresinde de babası ve oğlununkilere benzer büyük hareketlere girişemedi. Bununla beraber İtalya'da nüfuzu büyüktü. 1498'de Balı Bey'in ikinci Polonya seferi, Türkiye lehine neticelendirdi. Balıbey, ikinci seferinde Varşova'ya girdi.